Si erge su una delle morbide colline che accompagnano la Salaria e il fiume Tronto nel loro tratto prossimo al mare, il quale è possibile ammirare dall'alto delle sue vie, assieme ai monti Sibillini e a tutta la vallata, ornata dagli splendidi colli piceni e abruzzesi. Monsampolo significa Monte di San Polo, dal latino "Mons Sancti Pauli", e si riferisce probabilmente al titolare della prima chiesa castellana del paese, anche se qualcuno lo vuole fondato da un cavaliere francese appartenente alla casata omonima ("Ortografia volgare", S. Corradi, 1646). Viene abitata sin dalla preistoria, ne danno testimonianza numerosi reperti rinvenuti nei pressi di Contrada Treazzano, tra i quali un frammento di vaso di ceramica riferibile alla Civiltà Micenea (1350 a. C. circa), che dimostrerebbe l'esistenza di traffici mercantili già allora, oltre che ritrovamenti di abitati e necropoli picene e romane. Il primo documento che vede citato il suo nome è del 1030: Giso di Alberto dona alla chiesa di Fermo, in cambio della salvezza dell'anima sua e dei genitori, vari castelli e chiese, tra cui "beati sancti Pauli". Il castello di cui restano tracce di mura e in particolare la torre di avvistamento, oggi centro della cittadina, dovrebbe risalire al XIV secolo, il vecchio castello invece si sarebbe trovato presso il vicino colle della "Cunetta", dal quale si dominava l'intera valle. Infatti, prima del 1299, sarebbero esistiti 3 castelli nella zona, Fano, Monte Donnello e Monte San Paolo, ma il comune di Ascoli, riservatosi il diritto di farli distruggere e abbandonare, avrebbe concentrato gli abitanti in un unico nucleo presso Terra Vecchia, che sarà poi conteso tra Fermo, Ascoli e Regno di Napoli data la posizione di confine, fino a essere annesso allo Stato Pontificio assieme a tutto l'Ascolano.